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ningxueqin 发表于 2022-6-1 22:25:30
PC工艺表征值得注意的是，在该原始路线的倒数第二步，可以对嘧啶5位R2作进一步修饰，以Zn(CN)2为氰源，在Pd(0)催化下以中等收率将Cl转化为CN。我们推测化合物12中的CN在特定条件发生醇解 (Synthetic Commun. 2003, 33(19), 3461-3466.) 或水解再酯化，再引入丙烯酰基，可以制得Mobocertinib。
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改变关键片段的链接顺序，笔者从理论上分析、抛砖引玉设计了一条汇聚式的Mobocertinib合成路线：经过修饰的苯胺16和化合物4'直接在TsOH催化下发生取代，再将R2转化为氰基、醇解，硝基催化加氢、烯丙酰基取代修饰（并结晶纯化），即可得到最终的Mobocertinib结构。其中化合物16可以苯胺5为原料，依次进行Boc保护、SNAr取代、脱保护制得；4'可直接以N-甲基吲哚为起始原料，与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应制得。
考虑到EGFR存在耐药突变的机制，以及EGFR exon 20插入突变的多样性带来的靶点空间结构的不确定性，未来对下一代EGFR抑制剂的需求可能伴随着新的突变类型被陆续提出。正如从Osimertinib到Mobocertinib的分子优化，一个官能团的改动就有可能为特定的耐药突变提供全新的治疗方案;发展并储备一系列EGFR衍生物，对克服靶向EGFR耐药突变是非常有必要的。
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