氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗

氯吡格雷(Clopidogrel)是心血管疾病中广泛用于抗血小板治疗的药物。血小板激活、药物基因组聚集是急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后引发动脉血栓形成的关键因素。

氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗可有效预防ACS患者或PCI术后缺血事件的发生，但仍有5%-15%患者在一年内发生死亡、心肌梗死或脑卒中等不良心血管事件。产生个体差异的原因除了患者依从性，冠心病危险因素，如肥胖、糖尿病等外，遗传变异也是重要的内在因素，特别是直接参与氯吡格雷活化、代谢或转运的基因变异。

一、氯吡格雷的药代动力学及药效学

氯吡格雷是前体药物，必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，才能发挥抗血小板活性。其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导，其中，CYP2C19起着重要作用。氯吡格雷主要通过2种途径代谢，一种是血浆酯酶调节途径代谢，其产物是非活性竣基代谢物，约占循环代谢物85 %;另一种是经肝CYP代谢途径，其产物是活性含硫代谢产物，占循环代谢产物的15%，活性硫醇代谢物通过二硫键桥与P2Y12受体结合，导致不可逆地抑制ADP与P2Y12受体结合，而P2Y12受体在血小板激活的正反馈机制中发挥主导作用，故氯吡格雷阻断了血小板活化旁分泌信号通路，进而抑制血小板的聚集。

二、CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷药效学

目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型：超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的纯合子*17/*17，该等位基因型在中国人群中频率很低(<1%);快速代谢型，携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，可表现为CYP2C19*1/*1;中间代谢型，携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3;慢代谢型，携带两个突变的功能缺失型等位基因，可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3(后者在汉族人群中极罕见)，也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。

携带CYP2C19*2等位基因型可降低氯吡格雷活性代谢物浓度，降低血小板功能抑制程度，增加再发心肌梗死、卒中和支架内血栓发生率。自2009年，在新英格兰医学杂志(NEJM)等权威杂志发表了多篇有关氯吡格雷代谢基因CYP2C19*2功能性等位基因丢失影响心血管不良事件发生率的研究结果。由此，美国药品食品监督管理局(FDA)宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，强调应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19无功能的等位基因表达有关。