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北京各医院自制药代购 发表于 2024-5-25 10:46:41
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睡一觉起来后背中间疼怎么办
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有用(50)向TA提问
睡一觉起来的时候,后背感觉到中间疼痛,一般来讲,有可能是睡的床比较软所导致的,建议更换稍微硬一点的床,但是避免太硬,太阳也会导致局部的疼痛,另外也要避免受凉,避免过多的使用空调风扇,尤其是在夏天,现在可以口服一些消炎镇痛药物洛索洛芬钠,局部使用氟比洛芬巴布膏。可以使用一些活血的中药热敷烫洗。在白天的时候,要避免长时间的坐立,避免长时间重复某一个动作。
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牙疼用什么方法止痛
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有用(52)向TA提问
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有用(51)向TA提问
女性来月经是由于性器官发育到一定的程度,伴随卵巢周期性的子宫内膜脱落及出血,女性的月经出现是生殖功能成熟的标志,健康女性来月经是正常的生理现象。女性青春期第一性征的变化是在促性腺激素的作用下,卵巢增大,卵泡开始发育和分泌雌激素,生殖器从幼稚型变成人型。除生殖器官以外,其他女性特有的第二性征,包括音调变高、乳房发育、阴毛及腋毛分布,骨盆横径发育,胸、肩、背皮下脂肪增多,这些变化都呈现女性的特征。
协和医院患者评价:
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胡凤山主任态度和蔼,问诊详细,分析明了,解释清晰。原本15日周六刘医生预约时间已过,但是看我们是外地患者,专门等我们,很感激。他时时处处为病人着想。我们走了好多地方,感觉他是值得信赖的!助理也很热情,领我们交费取药,很贴心,点赞!
-----2.
孙大夫的诊断真的非常准确,而且技术真的很高超,而且面对我们绵延不绝的问题,孙大夫总是非常耐心的回答,总是站在病人的角度想问题,总是事事为病人着想,真的是一位难得的好医师。
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诊断明确,清楚明白,三月以后复查
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显微镜精索静脉曲张手术,袁亦铭教授医术很高,手术创伤小,术后康复快。推荐大家找袁亦铭教授就医。
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平易近人,态度好,医术高,值得信赖和力荐的医生。[本评论来自使用“橙医生”预约的用户]
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李医生人美心善,很有亲和力,诊治用心认真,很感激李医生给我加号,医生处处为患者着想,术前耐心细致的讲解注意事项,术后也告知手术情况和术后的注意情况,让我们感到很踏实安心,术后恢复的很好,现在基本痊愈了,很感激李医生,医生仁心仁术,誉满杏林,对于您的感激,言语难以表达,衷心祝愿您身体健康、工作顺利、家庭幸福。
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雷医生非常有耐心,告诉我暂时不建议手术,3个月B超检查后,看结节是否长大,再做决定。让我放下心里的大包袱,报答雷医生,报答帮我推荐的鲁蒙医生。
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文献学习||G4型髓母细胞瘤的新风险分层|染色体|肿瘤|分子
研究背景
髓母细胞瘤(Medulloblastoma,MB)是儿童常见的中枢神经系统恶性肿瘤之一,在2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类中,将髓母细胞瘤分为四个分子亚型:WNT型、SHH激活TP53野生型、SHH激活TP53突变型和非WNT/非SHH型(G3型和G4型)。现有的临床风险分层模型结合了临床、病理和分子特征,如存在肿瘤播散转移、手术未全切、病理类型为大细胞/间变性的髓母细胞瘤与较差的预后相关。另外,316岁的WNT型MB预后很好(5年PFS>95%),而SHH激活TP53突变型MB预后很差。但现有的风险分层模型还不能很好地预测G4型MB的预后,考虑到G4型是髓母细胞瘤常见的一个分子亚型(约40%),这一方向的研究对临床来讲就显得尤为迫切。
近期对G3和G4型MB的分子亚型分析取得了进展。一项国际荟萃分析通过第二代甲基化分析将G3和G4型MB分为8个分子亚型,并已被纳入到第五版WHO中枢神经性系统肿瘤分类。这8个分子亚型是连续的,其中第1型和第5型混合有G3型和G4型肿瘤,第24型均为G3型肿瘤,第68型均为G4型肿瘤。G4型肿瘤的分子生物学基础相对复杂,缺乏特定的遗传驱动因素。近期对HITSIOPPNET4研究中标危组MB的研究发现,存在7号染色体获得、8号染色体缺失和11号染色缺失至少其二的肿瘤预后很好,5年PFS为100%。其余肿瘤的5年PFS仅为68%。本研究分析了超过1000例原发G4型MB的分子亚型、基因突变、拷贝数改变等特征,提出新的风险分层模型,为改进治疗策略和临床研究提供基础。
研究方法
探索队列由362例原发G4型MB组成,以及489例原发非G4型MB作为对照。患者来自SIOPUKCCSGPNET3、HITSIOPPNET4、PNET HR 5研究以及多个机构。另外,既往发表的两项研究中的668个独立的G4型肿瘤被纳入验证队列。髓母细胞瘤的诊断通过甲基化分类和/或集中的病理学审查确认(若无法进行,则采用机构的病理学诊断)。采用Changs法进行分期,次全切除的标准是残余病灶超过1.5cm2。主要的分子生物学分析方法为:甲基化分析、染色体拷贝数改变、MYC/MYCN拷贝数改变、63个主要肿瘤驱动基因的突变。发现队列的生存分析仅限于接受全中枢放疗的≥3岁的患者。根据预测的5年生存率对患者进行分类:低危>90%、标危75%~90%、高危50%~75%、极高危<50%。
研究结果
G4型肿瘤主要发生于年龄较大的儿童(中位年龄8岁,0.220岁),以经典型为主(84%)。17q等臂染色体(i17q)发生率较高(56%)。分子分型:第8组37%、第7组29%、第6组15%、第5组14%、第1组3%(表1,详见原文)。
染色体臂水平和全染色体的异常频繁出现,其中7号染色体获得、8号染色体缺失和11号染色体缺失可预测较好的PFS,而且倾向于与其他WCAs同时出现。而i17q代表了较差的PFS,而且倾向于独立出现。
除染色体改变外,常见的分子事件为PRDM6的过度表达(18/83,22%)。基因突变和局部CNV的发生频率较低,常见的基因异常为参与转录调控(30%)和染色质重塑的基因(29%)。包括KMT2C、KMT2D、KDM6A、ZMYM3。这些基因主要起到聚合功能,可作为H3K4和H3K27M甲基化的修饰物。约20%的患者检测不到突变。
G4型MB的分子亚组存在异质性。其中第7亚组中5岁以下患者的比例较高(19/72,26%)。第5亚组中16q缺失和13号染色体缺失的比例增高。第6和第7亚组的遗传学特征较为混乱,全染色体改变数目多(中位数分别为3.5和4)。而第8亚组的遗传学特征较为单一,全染色体改变数目较少(中位数1),主要为i17q。而突变和局部CNV在各亚组中的特征相对不明显。第8亚组存在染色质重塑相关基因突变的比例相对较高,但无统计学意义。第5亚组存在转录调控相关基因突变的比例较高,主要由MYCN异常所驱动。第8亚组PRDM6高表达比例较高。
图1c:G4型不同分子亚组的预后,其中第6、7亚组的预后相对较好;图1gh:第6亚组中存在播散的预后较差,WCAFR预后较好;图1i:第7亚组WCAFR与有利的PFS或是否转移无关。
WwW。iI35。ComG4型MB各亚组的预后也不同(图1c)。亚组6和亚组7的预后较好,其中亚组6的5年PFS为73%,亚组7为82%。而亚组5和8的预后较差(5年PFS分别为50%和59%)。通过生存分析可进一步确定G4型MB各亚组的风险特征。第5亚组中13号染色体缺失是唯一的有利预后因素,第6亚组存在播散转移与较差的PFS相关,WCAFR与有利的PFS相关。第7亚组中WCAFR与有利的PFS或是否转移无关(图1gi)。第8亚组中各临床与分子特征与预后无关。
对HITSIOPPNET4中的标危MB提出了通过WCAs将G4型进一步分为低危层(WCAFR)和高危层(WCAHR)的风险分层方法(T Goschzik等,Lancet Oncol 2018;低危层:含有以下3种改变中的至少两种:7号染色体获得、8号染色体缺失、11号染色体缺失;若不符合低危层定义则为高危层)。本研究对所有G4型肿瘤进行上述分层,并探索其分子特征。WCAFR(94/314,30%)主要分布于亚组6、7,染色体改变数目多(中位数6),主要为3号、8号、10号、11号、13号染色体缺失,以及7号、17号、18号、22号染色体获得。WCAHR(220/314,70%)的染色体改变数目减少(中位数2,p<0.0001)。该组的细胞遗传学改变较为简单,主要表现为单一的i17q。WCAHR组中染色质重塑相关基因突变显著增加,KMT2C、ZMYM3突变为该组所特有,KDM6A、KMT2D突变频率也较高。但其他特征如:确诊年龄、是否转移、病理学分型、手术切除范围、是否存在MYCN扩增在两组间的分布无显著差异(图2ab)。
图2:c:WCAFR组预后明显优于WCAHR组;fg:WCAFR组中,M0与GTR与有利的预后相关;hk:WCAHR组中,男性、转移、第5亚组和第7亚组与有利的预后相关
WCAFR组的5年PFS为89%,WCAHR组的5年PFS为59%(图2c)。在一个外部队列(n=191)中可得到验证,WCAFR(46/191,24%)的5年PFS为98%,WCAHR(145/191,76%)的5年PFS为73%。另外,对两组分别进行单因素生存分析。在WCAFR组中,存在转移性疾病(非M0)和近全切除与较差的PFS显著相关(图2f、g),无肿瘤转移患者的5年PFS达到100%。在WCAHR组中,存在转移性疾病、男性、第5亚组与较差的PFS显著相关(图2e、h、i、j),第7亚组与良好的PFS相关(图2e、k)。
研究者提出了一个新的风险分层方案,选择定义明确的临床和分子特征,小化变量数量,同时忽略次要的因素(如第5亚组的患者数量很少)。将G4型MB分成3个风险分层(图4ab),其中低危层的特征为:WCAFR(存在两项及以上:7号染色体获得、8号染色体缺失、11号染色体缺失)或亚组7,且无播散转移(M0),5年PFS为97%。高危层的特征为:存在播散转移的WCAFR、无播散转移的WCAHR(定义为不符合WCAFR的所有患者)、无播散转移的非亚组7的其他亚组,5年PFS为67%(图4c)。极高危层的特征为:有播散转移的WCAHR,5年PFS为49%。临床标危组患者得到了很好的区分,37%被分配到该分层中的低危层,其余63%被分配到高危层。临床高危组患者中,有9%被分配到低危层,31%分配到高危层,60%分配到极高危层。为评估该分层的预测价值,对比了该模型与已经公布的分层模型对患者预后的预测价值(图4d),对SIOPHRMB和SIOPPNET5MB临床研究中的患者,本方案(偏差校正c指数0.68)优于临床风险分层(偏差校正c指数0.57)。本方案也优于Shih提出的细胞遗传学模型(偏差校正c指数0.62)和Gajjar提出的G3/4组合分型(偏差校正c指数0.63)。另外,该模型在独立的外部验证队列中也是可以重复的,优于既往的分层模型(图4e)。
图4:a:G4型MB新的风险分层示意图;b:新的风险分层可将临床标危和高危组MB进行重新分配;c:探索队列中三个风险分层的预后;d:验证队列中三个风险分层的预后
讨 论
本研究利用1000例G4型MB的特定分子生物学数据,有力证实转移性疾病在该型肿瘤中的重要预后价值。同时,通过以WCA和DNA甲基化分型为核心的分子生物学检测,可建立新的,更为有效的G4型肿瘤的风险模型。该模型优于既往的风险分层方案,且否定了病理类型为大细胞/间变性和是否存在MYCN扩增对G4型MB的预后价值。
本模型平衡了预测的准确性以及临床上的可操作性,首先确定了一个可重复的低危层,该层占所有G4型肿瘤的20%(所有MB的8%),与WNT型MB的预后相似,可采取减量CSI或其他减少放化疗毒副作用的方案。另外,该模型将既往的标危组患者明确分为低危层和高危层,这对于未来的临床治疗具有很大意义。该模型将既往63%的标危MB分配至高危层,这些患者可能接受了较低剂量的放化疗,但预后并不及预期。所以未来对这些患者采用更高强度的治疗是值得探索的。另外,虽然该分层模型相对较为全面地评估了G4型肿瘤的分子生物学特征,但在高危层和极高危层患者中也存在显著的遗传异质性,另外,这些肿瘤中存在的新的分子特征,如H3K4和H3K27甲基化修饰物聚合功能的基因改变等也值得进一步的研究。
参考资料:Molecular characterisation defnes clinically actionable heterogeneity within Group 4 medulloblastoma and improves disease riskstratifcation. Acta Neuropathologica (2023) 145:651666;https://doi.org/10.1007/s
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撰稿:赵 赤
审校:张俊平
排版:郜志孟
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